Am 23. November 1971 wurde das Krankenhaus in der Peiner Südstadt an der Simonstiftung mit 525 Betten in Betrieb genommen.
Es handelte sich um ein komplexes Bauwerk in der damals modernen Bauweise.
Die Gesamtkosten beliefen sich auf 47,7 Millionen DM. Insgesamt wurden 216 Patienten aus dem Stadtkrankenhaus in der Sunderstraße in den Neubau verlegt. Es war zum damaligen Zeitpunkt das vierte Krankenhaus in der Peiner Region.
Im Laufe der Jahre wurde die Klinik mit den damals modernsten Medizin- und Versorgungstechnik ausgestattet. Neben dem Einbau von Nasszellen im Jahr 1987 war es aber vor allem die medizinische Ausstattung, wie die Inbetriebnahme eines Computertomographen 1992, in die das Klinikum investierte. Im Laufe der Jahre wurde das Krankenhaus immer wieder saniert und erweitert.
Gut 30 Jahre später, im Jahr 2003, wurde das Haus privatisiert. Der Landkreis verkaufte es an die neu gegründete Klinikum Peine gGmbH, eine gemeinnützige GMBH und Tochtergesellschaft der Stiftung Allgemeines Krankenhaus (AKH) Celle. Vier Jahre später erhielt das Klinikum aus dem Niedersächsischen Krankenhaus-
Investitionsprogramm 6,25 Mio. Euro für Modernisierungsmaßnahmen.
Infolge dessen wurde 2008 ein hochmodernes Herzkatherlabor und 2009 die neue Küche des Klinikums in Betrieb genommen. Zusätzlich wurde die Cafeteria saniert; durch ihre moderne Gestaltung wurde sie zu einem Ort der Begegnung, wo Menschen in Peine, Gesunde und Kranke, zusammenkommen, verweilen sich austauschen. Ein Jahr später wurde die Sanierung der Stationen im Gebäudeteil C erfolgreich beendet. Der größte Teil der Diagnostik wurde im Erdgeschoss des Klinikums zusammengeführt und bildete das neue Medizinische Diagnostikzentrum. Im radiologischen Bereich wurde die Diagnostik um ein MRT erweitert.
Zeitgleich wurde eine nephrologische Praxis und ein Dialysezentrum mit 34 Plätzen in den Räumen innerhalb des Klinikums eingerichtet und in Betrieb genommen, was zu einer deutlichen Verbesserung der ambulanten und stationären nephrologischen Versorgung im Landkreis Peine führte.
Zusätzlich wurde der Grundstein für die Einrichtung einer Kinderkrippe am Klinikum Peine mit 12 Plätzen zur besseren Vereinbarkeit von Beruf und Familie gelegt.
Mit der im Jahr 2011 stattfindenden Komplettsanierung der Zentralen Notaufnahme begann die letzte Baumaßnahme im Rahmen des 1. Bauabschnitts zur Modernisierung des Klinikums Peine. Bereits ein Jahr später konnte die Zentrale Notaufnahme in die renovierten und modernisierten Räume ziehen; der Eingangsbereich und die Informationen wurden neu gestaltet.
Aufgrund schwieriger Finanzlage musste die Klinikum Peine gGmbH im März 2020 Insolvenz anmelden.
Nach einem erfolgreichen Insolvenzverfahren in Eigenverwaltung konnte das Klinikum jedoch im Oktober 2020 schließlich an Landkreis und Stadt als neue Eigentümer übergeben werden.
Am 23. November 2021 feierte das Klinikum seinen 50. Geburtstag – coronabedingt in kleinem Rahmen.
Im April 2024 haben sowohl der Kreistag als auch die Ratssitzung beschlossen, dass die Stadt Peine ihre Anteile an den Landkreis Peine für einen symbolischen Euro verkauft. Die Stadt ist damit als Eigentümer des Klinikums Peine zum 01.07.2024 ausgeschieden. Seitdem ist der Landkreis Peine alleiniger Eigentümer des Klinikums Peine.
Am 12. Februar 2026 ist die Klinikum Peine gGmbH in eine Anstalt öffentlichen Rechts (Klinikum Peine AöR) umgewandelt worden. Die Geschäftsführung ist damit in den Vorstand berufen, der sich aus dem Vorstandsvorsitzenden Dr. Dirk Tenzer und dem Vorstand Christopher Hempel zusammensetzt. Auch der Aufsichtsrat wurde im Zuge des Reformwechsels in einen Verwaltungsrat überführt. Den Vorsitz dessen hat weiterhin Landrat Henning Heiß.